醫藥網10月20日訊 我們生活中有這樣一類人群，他們可能不小心一個小擦傷就血流不止，一次摔跤導致關節疼痛甚至壞死，無預兆就出現消化道出血或者尿血，這類人常被稱為“玻璃人”。其實現實中很多“玻璃人”都是血友病患者，這種疾病基本屬于X連鎖隱性基因缺陷病，血友病患者因為不同程度缺乏某種凝血因子或活性不足而導致凝血功能障礙。

     中國罕見病發展中心（CORD）于2016年發布的《中國罕見病參考名錄》，將血友病與另外146種疾病列入中國罕見病名錄。根據1986-1989 年國內大樣本流調結果，我國血友病的患病率為2.73/100,000人口，鑒于當時的醫療檢測條件，實際中國血友病患病率應該更高，血友病診斷與治療中國專家共識（2017年版）提到在男性人群中血友病的發病率約為萬分之2.4。

    血友病根據因子缺乏的類型主要分為血友病A（甲型血友病，缺乏凝血因子Ⅷ）和血友病B（乙型血友病，缺乏凝血因子Ⅸ），其中血友病A占80%～85%，血友病B占15%～20%，血友病A和血友病B均是X連鎖缺陷。除此之外，臨床還存在罕見的由常染色體隱性缺陷導致的血友病C。根據病情的不同，血友病A和血友病B都可分為輕型、中間型和重型。輕型患者一般不需常規治療，但中間型或者重型患者往往小的傷口就會出現大出血，并且關節等部位可能出現自發性出血。

    根據2017版血友病專家共識，包括去氨加壓素、氨甲環酸和6-氨基已酸等產品都可用于血友病的治療，不過最為重要的依然是凝血因子替代治療。

    全球市場：產生多個“重磅炸彈”

    20世紀60年代起，來源于健康人血漿并經病毒滅活的較為純化的凝血因子（包括人凝血因子Ⅷ、凝血酶原復合物和人凝血因子Ⅸ制劑）逐步取代血漿冷沉淀，臨床用于血友病的替代治療。目前多數血制品生產企業都能供應人凝血因子Ⅷ和凝血酶原復合物，部分企業也能生產高純度的人凝血因子Ⅸ制劑。不過，盡管血源凝血因子產品目前幾乎已不會導致傳播病毒感染，但由于來源于人血，故依然不能完全規避病毒風險。此外獻漿在很多國家依然存在一些障礙，凝血因子在血漿中的含量極其有限，血漿供應不足也導致血源凝血因子不足。

    相比于來源于人血的凝血因子，來自基因工程的重組凝血因子無疑在產品來源和病毒風險性方面具有顯著的優勢。1992年，百特的Recombinate作為第一個獲得FDA批準的重組凝血因子Ⅷ（rFⅧ）在美國上市。不過作為第一代藥物，Recombinate還很不成熟，尤其是比活太低且制備過程中需要加入人血白蛋白。隨后，Shire的Advate、拜耳的Kovaltry、奧克特琺瑪的Nuwiq和輝瑞的Xyntha等新一代產品陸續上市，成為市場主流。

    在重組凝血因子Ⅸ（rFⅨ）方面，目前獲批的品種有限，在2013年前輝瑞的Benefix是唯一獲批的重組凝血因子Ⅸ，但近幾年多個產品獲批，包括Shire、Bioverativ、諾和諾德、貝林和Aptevo的品種。

    盡管患者有限，但由于需要長期治療且費用高昂，使得目前全球血友病用藥市場總額已經超過100億美元，其中重組凝血因子產品NovoSeven、Kovaltry、Advate和部分血源凝血因子都已達到重磅炸彈級別行列，然而國內血友病用藥市場規模還非常有限。

    中國市場：政策給力，高速增長可期

    中國的血友病診療率遠低于歐美，作為一種嚴重遺傳病，血友病在全球普遍采用登記管理方式，不過與歐美普遍血友病登記人數占總人數的10/100,000以上不同，中國登記血友病人數僅為總人數的0.8/100,000，由于血友病人種間患病率并無較大差異，故相比于歐美，中國血友病患者的診療率尚不及10%。

    中國血友病患者不僅診療率低，人均用量也極低。歐美血友病治療對于兒童患者以及成人重癥患者都普遍采用預防治療，每周通過注射2～4次凝血因子進行替代預防，而中國預防治療僅僅在部分發達地區用于部分兒童患者。

    為此，最新的2017版中國血友病專家共識強調：“隨著醫療保險和藥品供應等條件的改善，我國已經具備在血友病患者中開展預防治療的各種條件。建議積極開展預防治療，以便降低我國血友病患者的致殘率，提高生活質量。”

     目前國內市場血友病用藥主要包括針對血友病A的血源和重組凝血因子Ⅷ，針對血友病B的凝血酶原復合物（PCC）及rFⅨ，以及針對抑制物的PCC及rFⅦa。

     根據2016年中國血液制品批簽發數據統計報告，2016 年國產凝血因子（均為血源凝血因子）一共供應市場98.86 萬瓶（按200IU/瓶測算，下同），進口凝血因子（均為重組）68.59 萬瓶，PCC68.67萬瓶，按產品中標價測算，市場規模約為15億元。盡管2016年市場規模較2015年增加超過20%，但對比歐美，中國血友病還有未來巨大的市場潛力亟待開發。

      隨著國家對醫療投入的增加和對于罕見病的日益重視，目前部分發達地區已經逐步將血友病預防治療（特別是兒童人群血友病預防）納入當地慢病管理中，2017版醫保調整特別關注了血友病人群的需求。2017版醫保調整增加rFⅨ作為醫保乙類產品，并降低對rFⅧ的醫保使用限制。而在最新結束的醫保藥品價格談判中，rFⅦa作為36個品種中降幅最低的品種以不到10%的降價幅度進入醫保，使得目前國內血友病替代治療的5個藥物全部被納入國家醫保目錄，此外一系列血友病在研藥物都被國家藥監部門列入加快審評藥品目錄。以上調整顯示出國家對血友病的重視以及對該病患者的關懷。對于血友病的重視和政策實施，使得我們相信未來很長一段時間，中國的血友病用藥市場都將保持一個快速增長的態勢。

    血友病新藥儲備大全：一大撥突破性重磅新藥與最新研發進展

    不過，在血友病用藥市場這個領域，最大的亮點并非中國巨大的市場增長空間，而在于后續研發線上一大撥突破性重磅新藥儲備。

    盡管目前上市的血源或重組凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ已經非常豐富，部分發達國家凝血因子供給已能滿足臨床應用，但凝血因子替代療法依然存在一些不足，主要包括較高的抑制物問題、注射頻次高和靜脈注射依從性低等問題，目前在研產品主要針對以上問題進行改進。為此，筆者總結了研發四大熱點方向的最新進展。

   方向1、挑戰“抑制物” 

   血友病治療中的一個挑戰是，使用替代療法后部分患者會出現抗凝血因子抗體，也就是俗稱的“抑制物”。“抑制物”的出現輕則會降低凝血因子作用，重度患者則可能導致凝血因子失活，并誘發更為嚴重的出血事件。一般認為約10%～30%的血友病A患者和約5%～10%的血友病B患者在治療中會出現程度不同的血友病抑制物，其中重度血友病患者發生率更高且抑制物影響更為嚴重。對于嚴重的血友病抑制物患者，盡管少部分可以通過免疫誘導耐受（ITI）消除，但更多的患者出現出血時只能采用旁路途徑止血。

    臨床常用的旁路止血藥物是血源的含有FⅦ成分的凝血因子復合物，如PCC（凝血酶原復合物）和FEIBA（FⅧ抑制物旁路活性劑），不過由于純度有限，效果往往并不理想。由于難以提純血漿的凝血因子Ⅶ，故諾和諾德通過重組技術研發了首個重組凝血因子Ⅶa產品NovoSeven，更高的純度降低了凝血因子的給藥劑量。但是，NovoSeven供應有限，治療費用高昂，并且給藥頻次較高，因而還需研究更好的品種。

    根據Cortellis數據，除了NovoSeven的生物類似藥，目前還有4個處于臨床研究階段的rFⅦa。其中，LFB的LR769已經完成了針對凝血因子抑制物的臨床研究，今年向FDA申報上市，有望成為全球第二個獲批的rFⅦa新藥，該藥與NovoSeven類似，但更新的工藝使得生產成本大幅下降。貝林的CSL-689目前正在開展Ⅲ期臨床，該藥的半衰期是NovoSeven的2倍以上，有望降低給藥頻次。此外，美國OPKO公司利用其專利的CTP融合蛋白技術，可以進一步延長凝血因子的半衰期，其研制的MOD-5013目前正在開展Ⅱ期臨床，該藥1周僅需注射1～2次。

    對于不耐受FⅦ或無效的患者，還有其他的解決辦法，除了后文將會提到的大熱的Emicizumab外，還有一個很特別的品種。2016年Shire的重組豬FⅧ——Obizur獲得了FDA的批準，用于血友病A出現嚴重抑制物的患者。該藥的原理是患者存在的抗體會降低人FⅧ，但豬FⅧ不受其影響，因此重組豬FⅧ可達到替代作用。

    方向2、改變給藥途徑

    作為基因缺陷性疾病，血友病的治療倡導預防為主，重視家庭自主給藥。不過，與胰島素等采用皮下注射給藥不同，目前上市的所有凝血因子產品均需要靜脈注射，這無疑增加了給藥難度。

    開發可供皮下注射的重組凝血因子是目前研發的一個方向。貝林的CSL-640是目前進度較快的rFⅨ皮下注射制劑；而在rFⅧ皮下注射劑領域，進度最快的是長效制劑NN-7170。目前兩個品種都還處于Ⅰ期臨床。

   除了重組凝血因子，后面要特別提到的Emicizumab也值得大書特書，該藥僅需每周皮下注射1次。

   方向3、長效制劑

   血源和早期的重組凝血因子半衰期都較短，對于需要長期預防治療的血友病患者，需要反復給藥，這無疑極不方便。作為蛋白產品，目前已經有一系列辦法解決重組凝血因子半衰期過短的問題，比較成熟的方案包括聚乙二醇化、糖基化、Fc融合技術、白蛋白融合技術和CTP融合技術等，其中部分產品已經上市。

    在長效重組凝血因子研發方面，從Biogen拆分出的Bioverativ走在了最前面，該公司的Alprolix和Eloctate分別是全球首個上市的長效rFⅨ和長效rFⅧ，兩個產品通過Fc融合技術使得給藥頻次顯著降低。以Eloctate為例，由于該藥的半衰期顯著延長，常規預防治療凝血因子每周3～4次的給藥頻次被縮短到2次以內。

    除了以上兩個品種，采用peg技術的Shire的Adynovate，采用單鏈技術的貝林的Afstyla，和采用白蛋白融合技術的貝林的Idelvion，也陸續于2015-2016年獲批。

    此外，諾和諾德采用其專利的糖基聚乙二醇化技術開發的長效品種也很值得關注，2017年獲批的Rebinyn半衰期延長了超過5倍，具有顯著改善的藥代動力學屬性。同樣采用該技術的N8-GP正在開展Ⅲ期臨床研究。

    方向4、突破性新機制

    更令血友病患者欣慰的是血友病新機制的藥物有了許多突破，前面反復提到的血友病大熱品種Emicizumab是其中的代表。

    FⅨa+FⅩ雙特異性抗體

    Emicizumab是羅氏研制的全新機制血友病藥物，該藥有望成為第3個獲批的雙特異性抗體藥物。

    健康人群凝血因子Ⅷ起到將凝血因子Ⅸa和Ⅹ聚集在一起并引發凝血的作用，但血友病A患者FⅧ水平不足甚至對FⅧ產生抗體。Emicizumab的作用機制概括來說，就是其也對FⅨa和FⅩ具有高親和力，在體內可模擬FⅧ，從而激活凝血共同路徑。從機制等角度很容易理解Emicizumab可以替代FⅧ，不管FⅧ是否有抑制物出現。臨床的結果也證實了這一點，NEJM一篇發表于2016年的研究結果顯示，對于不論是否存在抑制物的血友病A人群，單純通過Emicizumab治療后出血事件顯著降低。

    Emicizumab單純針對有抑制物的血友病A研究HAVEN-2也取得了成功。此外，關鍵的針對無抑制物血友病A的研究HAVEN-3還處于研究階段，不出意外，該研究結果公布后產品就將很快獲批。讓中國患者欣慰的還有：Emicizumab在中國的臨床申請已獲受理，也就是說中國血友病人群不需要等待太久。

    Emicizumab的另一優勢是其與凝血因子相比有更高的依從性，首先該藥是通過皮下給藥，此外半衰期長達4～5周，因此每周1次皮下給藥完全能滿足臨床應用。畢竟與凝血因子不同，該藥長期使用的安全性也很值得關注，目前主要的擔憂是血栓風險，盡管現有研究結果還不錯，但Emicizumab能否真正替代FⅧ的治療地位還需要更長的時間驗證。

      TFPI抑制劑

TFPI抑制劑也是血友病研究的一個熱點，TFPI的全稱是tissue factor pathway inhibitor，也就是旁路抑制因子或組織因子途徑抑制物。TFPI增高與血友病關系緊密，因此TFPI抑制劑可以用于血友病的治療。

     目前，作為TFPI抑制劑，諾和諾德的單克隆抗體Concizumab和輝瑞的PF-06741086均已進入Ⅱ期臨床，初步結果顯示TFPI抑制劑有助于降低血友病出血事件。

    抗凝血酶siRNA

    RNAi技術開發出的Fitusiran是一種全新作用機制的血友病用藥，與絕大部分血友病用藥針對凝血因子不同，該藥的靶點是抗凝血酶。既然體內凝血系統是一種動態平衡，那么就可在凝血因子活性降低的情況下抑制抗凝血酶從而恢復動態平衡。

    研究結果顯示，Fitusiran僅需每月注射1次80mg即可很好地控制出血事件的發生，無論是否患者存在抑制物。不過，Fitusiran的問題在于其療效相對較弱，控制出血事件的能力并不優于因子類產品。目前Fitusiran進入Ⅲ期臨床，作為戰略伙伴賽諾菲已經投入7億歐元支持原研方Alnylam的開發。

    基因治療

    既然血友病屬于基因缺陷性疾病，那么基因治療無疑是一種有望實現臨床治愈的治療手段。早在1991年中國就首次通過基因治療試圖治愈血友病B，當時重組AAV2人凝血因子Ⅸ甚至還取得了臨床批件。

    不過，第一個真正成功用于血友病基因治療的研究是美國圣裘德兒童研究醫院于2009年通過AAV8-FⅨ轉染肝細胞治療重癥血友病B的研究。結果顯示，經過長期治療后，原來平均FⅨ因子水平<1%的患者提升到5.1±1.7%，也就是說約一半的人群從重度降低到輕度。

    根據Cortellis數據，目前全球進入臨床研究階段的抗血友病基因治療藥物有7個，其中，圣裘德兒童研究醫院的AMT-060、美國BioMarin的BMN-270、Spark的SPK-8011和SPK-9001、輝瑞的SB-525，以及倫敦大學的AAV2/8-HLP-FⅧ-V3都已經進入Ⅱ期臨床階段。

    不過，基因治療目前還有太多需要研究的問題，能否真正實現臨床治愈還需要很長的研究歷程，并且鑒于安全性擔憂，FDA等也要求上市前臨床觀察期盡量延長。

盡管如此，考慮到目前基因治療如此火熱，只要其中任何一家實現突破，都將為人類對抗血友病帶來巨大的成功